Наследственные болезни человека

К каким последствиям приводят мутации у человека?

Наследственные болезни всегда связаны с нарушениями в геноме человека: с генными мутациями или с изменением числа хромосом. На сегодняшний день известно около 5 тыс. наследственных заболеваний. Значительные успехи достигнуты в изучении молекулярных причин наследственных заболеваний. В медицинской генетике наследственные заболевания подразделяют на три группы: генные, хромосомные и тератогенные.

Генные болезни. Они составляют большую часть всех наследственных заболеваний и проявляются у 1,5–2,0% новорожденных. Причинами генных болезней могут быть генные мутации, т. е. изменения последовательности нуклеотидов в генах.

Многие из наследственных болезней встречаются в нескольких поколениях, например фенилкетонурия. Она характеризуется тяжелыми поражениями высшей нервной деятельности, слабоумием, расстройством регуляции двигательных функций. Причина названной болезни – нарушение синтеза фермента, нужного для нормального обмена веществ. Вследствие дефекта фермента организмом не усваивается аминокислота фенилаланин, в результате чего нарушается образование необходимых для организма гормонов: адреналина, норадреналина, тирозина.

Мутация, нарушающая синтез фенилаланина, на протяжении десятков тысяч лет передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. Генетический груз данной мутации в популяциях людей не уменьшился даже вследствие таких жестоких мер, как уничтожение больных (это происходило в античной Спарте) и принудительная стерилизация в первой половине XX в. в США.

Иногда болезнетворные мутации могут возникать в клетках во время эмбрионального развития организма. Например, один из видов карликовости – ахондроплазия – встречается с частотой 1 новорожденный на 100 000 родившихся. В 80% случаев ахондроплазия вызывается вновь возникшей доминантной мутацией, приводящей к замене в белке (гормоне роста) аминокислоты глицин на аргинин. При этом ни у кого из родственников ахондроплазия никогда не проявлялась. Эмбрионы, гомозиготные по данной мутации, погибают. Гетерозиготы выживают, но имеют непропорциональное телосложение, их рост не превышает 120-130 см.

Другой пример генной мутации – накопление из поколения в поколение повторяющихся фрагментов ДНК в некоторых генах. К такому заболеванию относится синдром ломкой X-хромосомы (на хромосомных препаратах X-хромосома больных выглядит «сломанной»). Это заболевание проявляется уже в детстве и сопровождается задержкой роста и умственного развития, уходом ребенка «в себя» (аутизм). Частота его встречаемости – один мальчик на 2000 новорожденных. Одной из причин аутизма является то, что в определенном гене X-хромосомы увеличено число повторов триплета ЦГГ. В норме число повторов не превышает 50, тогда как у больных их больше 90.
Большинство вредных мутаций проявляется на ранних этапах послезародышевого развития и даже в эмбриональном периоде. Однако некоторые «сбои» генов могут обнаружиться только в старости (например, болезни Альцгеймера, Паркинсона).

Наиболее часто встречается болезнь Альцгеймера, которая проявляется у людей в возрасте 60–80 лет в виде утраты памяти на недавние события и потери способности выполнять привычные действия (одеваться, причесываться, принимать пищу). Больной постепенно забывает свое имя, перестает узнавать своих близких и становится совершенно беспомощным. Эта болезнь встречается почти у 50% людей старше 80 лет. Мутация в генах приводит к гибели нейронов и нарастающему слабоумию. Изучение мутировавших генов помогает понять причины изменений работы мозга на молекулярном уровне и найти способы лечения данной болезни.

Хромосомные заболевании. Эти заболевания связаны с изменением числа или строения хромосом, т. е. с геномными и хромосомными мутациями. Они часто возникают при образовании половых клеток. Как правило, хромосомные мутации приводят либо к гибели несущих их клеток, либо к гибели зародышей на ранних стадиях развитии, либо к мертворождению.

По оценке ученых, 25% непроизвольных (спонтанных) выкидышей и случаев мертворождения обусловлены значительными нарушениями хромосомного набора плода. В некоторых случаях хромосомные мутации совместимы с жизнью: плод не погибает, но рождается больной ребенок.

Хромосомные болезни могут быть связаны с аномалиями аутосом или половых хромосом. Обычно хромосомные болезни (синдромы) называют по имени тех ученых, которые их описали или выяснили причину возникновения.

Среди аутосомных хромосомных болезней часто встречается синдром Дауна (в среднем один новорожденный на 500-600 рождений). Значительно выше риск рождения больного ребенка у матери старше 40 лет (большая часть зародышей с мутацией погибает внутриутробно). Страдающий этой болезнью имеет непропорционально маленькую голову, короткое коренастое туловище, короткую шею, плоское лицо, узкие глазные щели, аномалии в развитии многих внутренних органов (рис. 71).

Изменение числа хромосом в кариотипе
Рис. 71. Изменение числа хромосом в кариотипе

У таких людей понижена сопротивляемость болезням, отмечается умственная отсталость. Эту болезнь впервые описал английский врач Л. Даун (1866), но ее природа почти 100 лет оставалась неясной. В 1959 г. французские генетики обнаружили в хромосомном наборе больных лишнюю хромосому в 21-й паре.

В качестве примеров аномалий половых хромосом можно назвать синдромы Шерешевского – Тернера и Клайнфельтера.

Синдром Шерешевского – Тернера обусловлен отсутствием одной X-хромосомы у женщин. У них в кариотипе имеется всего 45 хромосом – из половых хромосом присутствует только одна X-хромосома.

Частота встречаемости названного заболевания среди новорожденных – одна больная девочка на 5000 рождений. Впервые синдром Шерешевского – Тернера был описан в 1925 г., однако причина этой аномалии (отсутствие одной X-хромосомы) стала понятна только после применения цитогенетического метода. Основной патологический признак описываемого синдрома – недоразвитие яичников, что приводит к формированию организма с женским фенотипом, но половые особенности сильно сглажены. У больных выражена диспропорция тела: широкие плечи, узкий таз, укороченные ноги, короткая шея со складками кожи, идущими от затылка. Умственное развитие не страдает, но отмечается неустойчивость эмоций и повеления.

Синдром Клайнфельтера наблюдается у мужчин с кариотипом 47 хромосом (половые хромосомы – XXY). Частота встречаемости среди новорожденных 1 : 1000 (0,1%). Такое соотношение сохраняется среди взрослых мужчин, так как больные с синдромом Клайнфельтера достаточно жизнеспособны. Характерная особенность – недоразвитие семенников и отсутствие сперматогенеза. У таких мужчин узкие плечи, широкий таз, жироотложение идет по женскому типу, отмечается слабое развитие мускулатуры. При синдроме Клайнфельтера обычно выражена умственная отсталость.

Тератогенные заболевания. Такие заболевания встречаются у 2,3-3,0% новорожденных. Они возникают под влиянием так называемых тератогенных (от греч. teras – чудовище, урод; genos – происхождение) факторов, которые обусловливают повреждение организма в период его эмбрионального развитии. К тератогенным факторам относят алкоголь, некоторые лекарственные препараты (рис. 73), вирусы, наркотики и др.

Пример влияния тератогенных факторов на развитие плода
Рис. 73. Пример влияния тератогенных факторов на развитие плода

Доказано, что алкоголь и продукты его распада нарушают нормальный ход транскрипции и трансляции биосинтеза белков. Алкоголь способен нарушать целостность хромосом, т. е. вызывать хромосомные мутации (рис. 72). Употребление алкоголя беременными женщинами приводит к мертворождению, недоношенности, гибели новорожденного в первые недели жизни. У систематически употребляющих алкоголь женщин часто рождаются дети, у которых снижена масса тела, деформированы кости черепа, наблюдается задержка умственного развития, полидактилия (добавочные пальцы), врожденные пороки сердца и др.
Влияние алкоголя на хромосомы человека
Рис. 72. Влияние алкоголя на хромосомы человека

Для беременной женщины особую опасность представляет бесконтрольное применение лекарств. Даже самые безобидные на первый взгляд лекарства, например аспирин, поражают легочную и печеночную ткани эмбриона. Поэтому решение о применении лекарственных препаратов беременной женщиной должно приниматься только врачом, знающим механизм действия лекарства и его побочные эффекты.

Серьезную опасность для развития плода представляют вирусные заболевания матери, особенно в первые месяцы беременности, когда происходит закладка тканей и органов плода.

Абсолютно недопустимо употребление будущими матерями наркотиков, вызывающих смертельную опасность и для организма матери, и для плода.

Вопросы и задания

  1. Какие причины могут лежать в основе наследственных болезней?
  2. Какие болезни относятся к генным заболеваниям?
  3. Всегда ли генные заболевания передаются по наследству от родителей детям? Ответ обоснуйте.
  4. Что такое хромосомные болезни'?
  5. Что лежит в основе аутосомных болезней? Приведите примеры таких болезней.
  6. Чем характеризуются болезни, связанные с аномалиями половых хромосом?
  7. Назовите причины возникновения тератогенных болезней.